Mùa xuân năm 40 tại cửa sông Hát ( Hát Môn, Hà Tây), Hai Bà Trưng phất cờ khởi nghĩa. Nghĩa quân nhanh chống làm chủ Mê Linh. Từ Mê Linh nghĩa quân tiến xuống đánh chiếm Cổ Loa, rồi chiếm Luy Lâu( Thuận Thành, Bắc Ninh) trung tâm của chính quyền đô hộ. Bị đòn bất ngờ quân Hán không dám chống cự, bỏ hết của cải chạy thoát thân. Tô Định sợ hãi đã cắt tóc, cạo râu mặc giả thường dân lẫn vào đám tán quân chạy trốn về Trung Quốc. Trong vòng không đầy một tháng, cuộc khởi nghĩa hoàn toàn thắng lợi.
Sau hơn hai thế kỷ bị phong kiến phương Bắc đô hộ ( từ năm 179 TCN đến năm 40) lần đầu tiên nhân dân ta đã giành và giữ được độc lập trong hơn ba năm.
Giữ thành Mê Linh đến tháng 5 năm 43, quân ta thua trận. Trưng Vương cùng em về Hát Môn rồi tuẫn tiết giữa dòng sông Hát. Đến đây cuộc kháng chiến do Hai Bà Trưng lãnh đạo về cơ bản đã thất bại, nhưng ở nhiều nơi, nghĩa quân và nhân dân Việt cổ vẫn tiếp tục chống giặc. Bà Thánh Thiên chiến đấu ở vùng Việt bắc, bà Bát Nàn đem quân chặn các cửa rừng hóc núi, bà Lê Chân ra sức lấp suối ngăn sông chặn đánh thuỷ binh địch. Lực tuy kém nhưng tinh thần chiến đấu của nhân dân và các nữ tướng không kém bề hăng hái. Đến tháng 11 năm 43, Mã Viện mới tiến quân được vào đến Cửu Chân. Các thủ lĩnh địa phương và nhân dân Cửu Chân tiếp tục chiến đấu, Mã Viện tàn sát hàng nghìn nghĩa quân, hàng trăm tướng lĩnh của ta, hơn 300 thủ lĩnh bị bắt và bị đày sang Trung Quốc. Sau gần 20 tháng chiến đấu anh dũng từ tháng 4 năm 42 đến tháng 11 năm 43, cuộc kháng chiến chống giặc Hán và Mã Viện của nhân dân ta mới tạm chấm dứt. Đất nước ta lại mất quyền độc lập.